澳能生物 | 低分子量肝素（LMWH）药物免疫原性评估服务
一、低分子量肝素：抗凝治疗的基石药物
1. 药物特性与分类
低分子量肝素（Low molecular weight heparin, LMWH）是由普通肝素解聚得到的糖胺聚糖（分子量2000-8000 Da），通过选择性抑制凝血因子Xa发挥抗凝作用。主流品种包括：
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依诺肝素（Enoxaparin）
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达肝素（Dalteparin）
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那屈肝素（Nadroparin）
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贝米肝素（Bemiparin）
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低分子肝素钠
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低分子肝素钙
（肝素抗凝机制）
随着原研LMWH专利陆续到期，世界范围内不断有LMWH生物类似药研发问世，一定程度减轻患者的药物支出负担。
2. 肝素药物的核心应用
- 静脉血栓预防与治疗
- 急性冠脉综合征抗凝
- 血液透析抗凝
二、LMWH仿制药上市关键挑战
1. 肝素诱导血小板减少症（HIT）风险
LMWH的免疫原性核心表现为诱导机体产生抗血小板因子4/肝素 (PF4/H) 复合物抗体，引发II型HITT（发生率0.1%-1%），导致致命性血栓栓塞，存在严重安全性风险。
2. 监管机构高门槛要求
FDA/NMPA等监管机构强制要求证明仿制药与原研药 (RLD) 在「 活性成分」与「 免疫原性特征 」上具有可比性。
3. 分析方法技术瓶颈
PF4-Heparin复合物检测方法重复性/稳定性等研究。
三、免疫原性评估：仿制药上市必要环节
2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）依据仿制药申请（ANDA）途径，在未要求提供临床安全性或有效性数据的情况下，批准了一款仿制低分子量肝素产品。按这一途径申报，需要提仿制药与原研药物活性成分及免疫原性对比的研究。具体法规见下表：
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活性成分对比研究 |
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1. 物理化学性质等效性 |
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2. 原料来源与制备工艺等效性 |
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3. 糖链结构组成等效性 |
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4. 生物化学活性等效性 |
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5. 体内药效动力学等效性 |
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免疫原性对比研究 |
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1. 杂质对比研究 |
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2. LMWHs-PF4复合物的研究：如Zeta电位检测/SEC检测等 |
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3. 评估免疫原性的其它体外模型/方法：如树突状细胞激活试验 |
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4. 试验样品的要求 |
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5. 临床试验：如果经评估，仿制品的性质、所含杂质和赋形剂的性质与参比制剂相似，并且开展了适当的非临床免疫原性探索性研究，也未发现免疫原性风险，可在人体药效学研究中观察免疫原性相关风险，如无进一步风险提示，可不再开展单独的安全性/免疫原性临床研究。否则，应在上市前提供患者免疫原性比较研究的数据。 |
四、澳能生物一体化评估解决方案
澳能生物提供符合FDA/NMPA/EMA申报要求的端到端免疫原性评估平台，涵盖从方案设计到报告出具全流程。
01. 分析需要 制定方案
02. 确定免疫原性检测平台
03. 开展实验 分析数据 出具报告
全血中树突状细胞激活数据展示
五、LMWH免疫原性参考法规
《低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则》
《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究基本技术要求》
《Immunogenicity Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin Guidance for Industry》
【LMWH免疫原性法规相关参考文件】
[1] Food and Drug Administration Immunogenicity Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin[EB/OL][2016-2-18].
[2] Optimization of a murine immunization model for study of PF4/heparin antibodies[J]. Journal of Thrombosis & Haemostasis Jth, 2010, 7(5):857-864.
[3] European Medicines Agency Guideline on nonclinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low molecular-weight-heparins[EB/OL] 102 [2016-11-24].
[4] Luna E, Agrawal P, Mehta R, et al. Evaluation of Immunostimulatory Potential of Branded and US-Generic 7 Enoxaparins in an In Vitro Human Immune System Model[J]. Clinical & Applied Thrombosis/hemostasis Official Journal of the International Academy of Clinical & Applied Thrombosis/hemostasis, 2015, 21(3):211-222.
[5] GBT 32671.2-2019 胶体体系: zeta电位测量方法第2部分光学法.
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