技术小站 | 巨噬细胞功能分析-1
19世纪末，梅契尼柯夫（Elie Metchnikoff）在证明先天性免疫过程中提出“巨噬细胞”这一词；macrophage——macro意为巨大的；phage意为噬菌体或吞噬者。巨噬细胞指在天然免疫系统中产生的，存活时间数月或更长，并具有吞噬作用（指巨噬细胞摄取和消化外源性抗原和内源性物质的过程）的细胞，参与细胞碎片和病原体的识别、吞噬和降解；存在于大部分组织中，因此具有不同的功能。除了能启动对病原体的免疫反应和炎症反应，巨噬细胞还维持组织稳态以及组织的修复和重塑发挥作用。
概览
| 来源 | 机体内大多数具有吞噬能力的细胞均来自于单核细胞，也存在于组织、体腔和粘膜表面等 |
| 形态 | 形状不一，通常为圆形或椭圆形（半贴壁），功能活跃时，可呈多突起的星形细胞 |
| 类型 | MDM M1 （inflammatory macrophages） M2（anti-inflammatory macrophages）：M2a / M2b / M2c / M2d |
| 特性 | 吞噬和杀菌作用、消除体内衰老和损伤细胞、参与免疫作用 |
| 生物学功能 | 参与非特异性免疫和特异性免疫 |
| 应用 | 抗肿瘤（ADCC / ADCP / CAR-M）、消炎和修复等 |
来源
巨噬细胞来源有三种，分别为卵黄囊、胎肝细胞，以及最为人所知的骨髓。不同来源的巨噬细胞，分别按照严格的时间顺序发生。首先由卵黄囊生成巨噬细胞，随着胚胎发生，胎肝出现次级造血，并产生循环单核细胞，最终，骨髓生成后，胎肝的造血功能逐渐被骨髓造血取代。卵黄囊生成的巨噬细胞带有F40/80hi特征，骨髓生成的巨噬细胞带有F40/80low特征，此特征可用来分析巨噬细胞的来源。[1]
图一 巨噬细胞谱系
骨髓来源的巨噬细胞分化途径可简略地归纳为：骨髓中造血干细胞→祖细胞→外周血中单核细胞→炎症单核细胞→迁移到组织→组织特异性巨噬细胞，巨噬细胞几乎都分布在各类组织中，极少数游离在血液和组织液中。
极化
单核细胞可以被诱导分化为M1型巨噬细胞及M2型巨噬细胞。M1通常由辅助性1类（Th1）细胞因子（如IFN-γ / LPS）识别诱导，并产生和分泌高水平的促炎细胞因子MHC II（如IL-6、TNF-α等）/ CD80 / CD86；在功能上，通过抗原呈递Th1进行免疫反应；病原体清除以及抗肿瘤等作用；主要介导炎症反应的启动和维持（促炎作用）。巨噬细胞在不同的因子刺激下，可分化成四种M2亚型：M2a、M2b、M2c、M2d，这些亚型因其细胞表面标志物、分泌的细胞因子和生物功能不同而各不相同，然而，所有M2巨噬细胞亚型都共同表达CD206。在功能上，M2主要参与炎症的消退（抗炎作用），由IL-4或IL-13诱导活化的巨噬细胞称M2a，并产生高水平的抗炎因子MHC II（IL-10、TGF-β等），为目前体外应用最广泛的分化类型。M2b可由免疫复合物和LPS诱导产生；M2c可由IL-10和糖皮质激素诱导产生；M2d可由Toll样受体的拮抗剂和腺苷诱导产生。这些巨噬细胞主要参与免疫调节、吞噬及血管生成等作用。M1和M2型巨噬细胞在不同的细胞因子刺激下能够发生相互极化。
器官在炎症或损伤中的命运，由M1 / M2巨噬细胞的平衡状态决定。当感染或炎症严重到足以影响器官时，巨噬细胞首先表现出 M1 表型，以针对刺激释放TNF-α、IL-1β、IL-12和 IL-23，但如果M1期持续下去，可能会导致组织损伤。而M2巨噬细胞分泌大量的 IL-10 和 TGF-β 来抑制炎症，有助于组织修复、血管生成并保持体内处于动态平衡的状态。[2]另外还有一些其他类型的巨噬细胞，也就是混合型巨噬细胞 ，例如：M4型巨噬细胞（趋化因子刺激）；Mox型巨噬细胞（氧化磷脂刺激）；M(Hb)型巨噬细胞（血红蛋白刺激），它们主要发挥低促炎和低吞噬作用。
图二 巨噬细胞主要分化类型及特性
功能
非特异性免疫
主要通过巨噬细胞的吞噬作用来发挥，（例如Toll样受体和清道夫受体等）能够杀灭和清除病原体及异物，也可通过IL-6 / TNF-α等炎症因子刺激单核 / 巨噬细胞募集并活化，还能介导并促进炎症反应。
特异性免疫
通过免疫调节（巨噬细胞具有高度的可塑性，在机体不同组织环境的影响下会发生形态和功能上的变化，主要通过巨噬细胞的分泌物参与调节及杀伤等作用，例如IL-6 / IL-12等)，同时巨噬细胞能够加工并呈递抗原，启动再次免疫应答。
| 因子 | 功能 |
| IL-1 | 激活血管内皮细胞和淋巴细胞，加强局部免疫应答以及炎症反应，引起发热并促进IL-6的产生 |
| IL-8 | 趋化作用和激活中性白细胞，加强效应细胞功能 |
| TNF-α | 激活血管内皮细胞，增加血管通透性，导致IgG、补体和细胞进入组织及淋巴结 |
| IL-6 | 激活淋巴细胞，促进抗体产生，引起发热 |
| IL-12 | 激活NK细胞、Th1分化 |
| IFN-γ | 激活NK细胞和CTL，增强免疫应答 |
类型
巨噬细胞在机体不同组织环境的影响下会发生形态和功能上的变化，常见的几种巨噬细胞有：
| 位置 | 名称 |
| 胃肠道 | Intestinal lamina propria macrophages |
| 腹膜腔 | Peritoneal macrophages |
| 肝 | Kupffer’s cells |
| 肾 | Intraglomerular mesangial cells |
| 肺 | Alveolar macrophages |
| 皮肤 | Dermal macrophages |
| 脾 |
White-pilp macrophage Red-pulp macrophage Marginal-zone macrophage Metallophilic macrophage |
| 骨 | Osteoclasts |
| 中枢神经系统 |
Microglial macrophages Perivascular macrophages Meningeal macrophages |
| 结缔组织 | Histiocyte |
ref.
1. Wynn TA, Chawla A, Pollard JW. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):445-55. doi: 10.1038/nature12034.
2. 杨李杰, 刘刚. 巨噬细胞在肺纤维化中的作用及研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(6): 626-629. doi: 10.7507/1671-6205.201912083
