技术小站 | 细胞因子释放综合症

发布时间：2022年10月28日发布人：研发技术部

细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome, CRS）也被称为细胞因子风暴（Cytokine Storm），是一种因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应综合症，临床表现包括发热、寒颤、恶心、呕吐、低血压、呼吸急促、头疼等，严重可能导致多器官衰竭和死亡。

发生机制

可溶性抗体通过抗原决定簇

可溶性抗体通过抗原决定簇（Complementarity Determining Regions, CDRs）直接结合至效应细胞表面的同源受体上，直接激发效应细胞释放大量细胞因子。

可溶性抗体与效应细胞表面同源受体结合

可溶性抗体与效应细胞表面同源受体结合，并与已存在的抗IgG抗体交叉结合，引起效应细胞激活并释放细胞因子。

可溶性抗体微弱地结合在效应细胞表面

可溶性抗体微弱地结合在效应细胞表面，通过Fc与邻近非效应细胞表面FcR结合，引起效应细胞表面抗原聚集，刺激效应细胞释放细胞因子。

可溶性抗体结合至效应细胞

可溶性抗体结合至效应细胞，通过Fc与临近的非效应细胞表面FcR交叉结合，激活非效应细胞（含有FcR的细胞）释放大量细胞因子。由于人体免疫系统的复杂性，体内CRS可能由多种机制共同参与导致。

图一 CRS发生机制

CRS经典案例

TGN1412是一款靶向T细胞的共刺激受体CD28的超级激动剂，在2006年，该抗体第一次进入人体临床实验时，6个受试者在注射该抗体的90分钟内，便产生了严重危及生命安全的细胞因子风暴。

图二 TGN1412受害者影像记录

事后的分析确认用于临床实验抗体的成品是符合标准规范的，尤其是排除了可能引起细胞因子风暴成因的内毒素的污染。这说明在临床前研发阶段TGN1412的免疫毒性实验结果对人体内的安全性预测失败。这些临床前的实验包括体外试验评估，即体外人和其他物种的PBMC / 全血细胞进行细胞因子释放的测定，也包括体内试验评估，即亲缘相近的灵长类哺乳动物食蟹猴的体内实验测定细胞因子释放。当前的体外实验和体内动物模型具有局限性，尚未能准确识别具有CRS不良反应的药物，且不能可靠预测药物在人体应用时的发生、发展，因此，探寻优化的体外细胞因子释放实验（Cytokine Release Assays, CRA）成为临床前安全性评价的研究热点。